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【中原肿瘤名医大讲堂·王启鸣】苦心孤诣精研肺癌靶向治疗 不忘初心解除众多肺癌患者之苦
2019/6/5 15:08:49 浏览 578 次

  癌症,全球第一大癌。发病率和死亡率高居各类癌症首位,肺癌五年生存率低于15%,确诊时,85%的肺癌患者已是晚期,肺癌俨然严重威胁到百姓的健康和生命。当下,有效对付肺癌的办法之一是靶向治疗,肺癌靶向治疗的进一步发展,为众多肺癌晚期病人开启了另外一扇门。

  【采访提纲】:

  问题一:说起靶向治疗,大家留意到几年前您曾参与编辑过一本书,名叫《肿瘤分子靶向治疗新进展》,您能否结合这本书给大家先容一下什么叫肿瘤的靶向治疗?为什么叫肿瘤分子靶向治疗?分子指的是什么意思?

  答:针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同,可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子,作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道,新生血管形成和细胞周期的调节,实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒化疗不同,肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用,并且毒性明显减少,开创了肿瘤化疗的新领域。所谓的分子靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。


  问题二:大家都知道,您的研究领域之一,是肺癌的靶向治疗,那么,肺癌的靶向治疗和肿瘤的靶向治疗是一种什么样的关系,是不是所有的肿瘤,都有靶向?

  答:肺癌的靶向治疗是肿瘤靶向治疗比较成功的一个领域,具有代表性和引领性。在2018年进入医保报销的11种肿瘤靶向药物中,肺癌就占了5种。在肺癌的治疗当中,除了传统的手术、放化疗治疗外,靶向治疗逐渐受人关注。这种治疗和化疗有相似的地方,那就是它也是药物治疗。但靶向治疗比化疗更有针对性。也就是说靶向治疗虽好,但不是人人都能用。比如对于小细胞肺癌,目前在全世界范围内尚没有上市的靶向药物。


  问题三:是什么样的原因和契机,让您潜心钻研肺癌的靶向治疗?

  答:在临床上,首诊的肺癌患者大多数已经到了晚期(出现远处转移)。在2003年-2015年期间统计显示,我国晚期肺癌患者5年总生存率为4.5%,这个数据与全球数据一致。在过去,晚期非小细胞肺癌患者只能接受化疗,但化疗已经到了一个瓶颈期,单纯化疗晚期肺癌的中位生存期只有10-12个月左右。怎么办?肺癌患者只能等死?这是很多肺癌专家感受棘手的问题。令人窘迫的情况从2011年开始有了转机,通过应用化疗+靶向治疗,肺癌患者的平均生存期达到了22个月,这比2000年的数据足足延长了10个月的时间。2012-2015年,肺癌患者的5年生存期达到了19.7%。不得不提到其中最大的“功臣“——靶向治疗。在使用化疗治疗肿瘤时,大家要获得100%的疗效,要付出80%的损失代价。而靶向是获得100%的好处,只付出20%的代价。化疗”歼敌一千同时自损八百“,而靶向药物治疗则是只瞄准癌细胞的精准打击,而且剂量也逐渐从最高耐受剂量减少,趋于更加合理化。因此,其副作用远远小于化疗。面对这样高效低毒的治疗方法,在2005年左右,大家把研究方向放在了靶向治疗上,在省内属于较早接触这种治疗方法的。


  问题四:肺癌的靶向主要是药物吗?药物种类多吗?能否给大家先容一下?

  答:肺癌的靶向治疗药物主要包括: 1、针对EGFR基因的靶向药物:我国50%左右的腺癌患者存在EGRF突变,厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼以及奥希替尼等药物均是针对EGRF基因进行治疗的; 2、针对ALK/ROS1等其它基因突变的靶向药物:如克唑替尼等,疗效较高且副作用小; 3、静脉注射的靶向药物:如西妥昔单抗; 4、抑制肿瘤血管生成的靶向药物:如贝伐单抗。


  问题五:既然有了靶向治疗药物,是不是就意味着所有的肺癌患者都能获得新生呢?

  靶向治疗是不是癌症患者的希翼?这个回答是肯定的,但并非每个癌症患者的希翼。

  第一,靶向治疗费用高,很多患者难以承受起。但现在很多都已进入医保,情况得到了根本性的改变。

  第二,靶向药物没有那么神。10多年过去了,新的靶向药层出不穷,但是针对性强,只针对某一种类型的癌症,其他的基本无效。比如肺癌,相关基因研究很多,但是靶向药物不多,有很多肺癌基因,还不知道能用什么药。

  第三,跟所有药物一样,靶向药也会产生耐药性,确实大幅度地延长了生命,但理论上,多数患者或长或短都存在耐药的可能。

  第四,靶向药也存在不良反应,有的靶向药物反应比较大。

  另外,靶向治疗不是每个癌症患者都适合,目前它只适用于有这种基因突变的人群。建议在做靶向治疗之前,应该进行基因检测。


  问题六:那么对于适合做靶向治疗的患者,您有哪些具体的建议吗?

  答:不管什么类型的癌症患者,建议在选择靶向治疗之前,先做基因检测。而对于医疗机构和医生来说,如果没有事先进行基因检测就给患者进行靶向治疗,就算是滥用行为或是治疗不规范。还可能有一种情况,原本不适合服用靶向药的患者,被建议服用靶向药,可能是医生或者病人就想试试看,盲目碰运气,然而事实上,有很多人因此耽误了治疗,导致病情恶化,落得个人财两空的地步。


  问题七:在刚才的谈话中,大家了解到,分子靶向疗法就像装有精确制导装置的导弹,它能较准确地命中敌军,但同时也会造成患者治疗后的不良反应发生。那么,造成的不良反应主要有哪些呢?

  答:分子靶向治疗药物选择性作用于肿瘤相关分子靶点;通常具有更高的疗效,更轻的毒副作用;不良反应表现也与传统化疗药物的不良反应有所不同。常见的分子靶向治疗药物的不良反应包括过敏反应、皮肤反应、心血管反应、间质性肺炎和免疫抑制等。总的来说靶向治疗药物较传统的化疗药物明显降低,但随着靶向治疗药物在临床的广泛应用以及患者对治疗期间生活质量要求的不断提高,这类药物的一些特异性不良反应越来越被重视。


  问题八:像您刚才所说的这些不良反应,一般多长时间会发生?有没有可能会同时发生呢?如果发生了,又应该怎么解决呢?

  答:靶向药物的副反应大多数为1-2级,可以耐受;大多为可逆性,停药或药物减量后自行缓解;多出现在治疗的前几周,在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理;仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理;间质性肺炎、血栓栓塞、大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现,但是一旦出现造成的损伤难以恢复,治疗棘手。皮肤毒性为EGFR-TKI类药物最常见的副反应。

  存在该副反应的原因是毛囊角化细胞增值区域中存在EGFR的表达。EGFR-TKI类药物在对突变的EGFR产生作用的同时,也会影响野生型的EGFR信号传导,因而患者服用EGFR-TKI后,皮肤代谢受阻,则会引发炎症,形成皮疹。并不表现为免疫系统的变态反应损害,而仅仅EGFR抑制的直接反应。皮疹一般发生于服用EGFR-TKI后两周内。皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关,但严重程度与药物剂量无关。治疗对策对于轻度皮疹,一般不需要药物剂量的调整,可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏,皮肤干燥伴瘙痒者,薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。两周后对皮疹程度行再次评估(可由专业人士或患者自己进行),若情况恶化或无明显改善,则进入下一步。对于重度皮疹患者,可以酌情考虑减量或推迟治疗。出血及血栓栓塞为VEGF抑制剂的不良反应。贝伐单抗引起出血的发生率为30%左右,最常见的是轻度鼻出血,较严重的出血少见。舒尼替尼在治疗晚期转移性肾癌患者中,轻微鼻出血和其他部位的出血事件发生率为26%。服用索拉非尼的肿瘤患者的研究显示3级以上的出血发生率为2.2%,其中索拉非尼治疗肝癌的致死性出血事件1例,为颅内出血。在使用贝伐单抗的患者中,其动脉栓塞率为3.8%,舒尼替尼则为1.4%。治疗对策建议在整个治疗期间监测患者大便常规、凝血指标及相关临床表现。年龄65岁以上,既往有动脉栓塞史及高血压的患者动脉栓塞风险高,须密切关注。一旦发生动脉栓塞事件,马上停药。间质性肺炎间质性肺炎为EGFR-TKI少见但极为严重的并发症;发生率﹤1%,但一旦发生,如果未及时处理,很可能会导致患者死亡。表现为新发作的或加重的呼吸困难,无明显诱因下出现胸片新发渗出液;一旦肺纤维化形成,将出现不可逆性的肺功能减退;有肺部合并症的患者更容易出现。治疗对策停用治病药物(EGFR-TKI)支撑治疗吸氧使用糖皮质激素进行经验性治疗。


  问题九:靶向药物可以通过交替使用来减少耐药吗?如果有些患者产生了耐药性,应该如何处理这一问题呢?

  答:目前没有临床试验证明交替使用可以减少耐药,相反,交替使用可能导致更复杂的耐药机制,让临床医生更难处理。临床医生会通过进展部位的多少和进展程度以及二次活检明确耐药基因的表达综合分析,给予下一步建议。即使不愿意再次活检,通过血液检测耐药基因也有很好的提示作用。科学合理的选择耐药后治疗,有些患者可再次获得缓解。估计有将近一半的患者找不到可靶向的耐药基因,对于他们来说,化疗在后续治疗中将发挥重要作用。对于部分局部进展的患者,可以继续服用原来的靶向药物,结合局部放疗,也可以获得生存的延长。


  问题十:您是肿瘤方面的专家,见过的肺癌患者非常多,那么,可以给大家举个在靶向治疗方面让您最印象深刻的例子吗?

  答:2012年12月,我收治了一名10岁的肺癌患者,这也是河南省已知年龄最小的肺癌患者,在全国范围内也十分罕见。经进一步检查确认,病理为黏液表皮样肺癌。肺粘液表皮样癌是肺癌的一种特殊类型,约20%的患者在首次就诊时,就已经出现远处转移。因为患者年龄很小,尽量选择副作用较小的治疗方法,因此首先考虑靶向治疗,但患者基因检测结果并无EGFR突变,无靶向药物应用指征,经过查阅文献,多学科会诊反复讨论,最终制定了靶向治疗后再手术的治疗方案。但儿童的靶向药物剂量如何确定,并无依据可循,药品厂家也不知道。最终商议后决定将药量控制到成人的一半,效果非常好,术后病理证实达到病理上的完全缓解,患儿目前已经痊愈6年了。这个病例提示大家在肺粘液表皮样癌中,存在对吉非替尼敏感的非EGFR突变机制。随后大家陆续使用吉非替尼靶向治疗肺粘液表皮样癌患者,效果显著。


  问题十一:您曾说过这样一句话:“肿瘤的治疗不是单打独斗”,为什么这么说呢?

  答:首先,肿瘤治疗已经告别了一个专科单打独斗的时代。在肺癌这个病种上,充分体现了多学科协同作战所发挥的作用和正能量。大家每走一步,每决定一个治疗方案,都会召集多个专科的专家进行讨论,评估患者的整体情况,然后再设计治疗方案。肿瘤的综合治疗需要各学科的参与,即多学科综合治疗协作组(MDT),就是以病人为中心的多学科治疗模式,它是由多个相关科室相互协作,对患者诊疗决策,通过集体讨论的形式来制定最佳治疗方案。其基本组成包括:肿瘤外科医生。肿瘤内科医生,肿瘤放射治疗医生,病理医生,放射诊断医生,肿瘤基础研究人员,普通内科医生,护士,社会工编辑等。对MDT的组成多数肿瘤学家能够理解和易于接受,如何开展和实施肿瘤的综合治疗是临床工作的难点。专业的偏见和对肿瘤综合治疗内涵理解的差异是影响综合治疗开展的主要因素。克服专业偏见加强不同学科间沟通、互动和良好协作才能确保综合治疗的有效运行。


  问题十二:您的团队擅长肿瘤患者的个体化治疗,能否给大家先容一下个体化治疗的特色和优势呢?

  答:个体化治疗包括整体水平上的个体化治疗和分子水平上的个体化治疗。不同的人患同一种病,由于基因特征和表达、机体状态和所处环境不同,治疗方法也应不同;即使同一个病人,在不同病期,治疗也应有差异。这种因人而异和因时而异的治疗,就是个体化治疗。由于肺癌的生长部位、TNM分期、病理分型、基因分型、副癌综合征较为复杂,加之患者的年龄、体力状况评分(PS评分)、合并症等个体差异,其临床表现、治疗原则各不相同。刚才先容的10岁肺癌患者靶向治疗和手术后得到治愈就是典型的例子。人跟人不一样,癌跟癌之间也是不一样的,以前大家强调综合治疗是规范治疗,但是大家忽略了个体化,个体化治疗肯定是最佳的治疗,以前为什么不强调,因为强调了以后,大家没有标志物,你强调了结果是随意化。现在条件具备了,怎么条件具备?大家现在知道肺癌有不同驱动基因所引起的一组疾病,讲到驱动基因的时候,绝大多数老百姓病人都不理解,大家可以做一个简单的比喻。大家讲到驱动基因的时候,大家不是很熟悉,什么是驱动基因,汽车的驾驶员,汽车往哪个方向走,谁说了算,驾驶员说了算,肯定不是汽车说了算,细胞免疫有一种,细不胞好的时候,好的驾驶员说了算,在驾驶员不好的情况下,细胞带到癌细胞方面看,所以大家现在知道了肺癌有很多很多的,像驾驶员一样的,大家知道了腺癌里EGFR基因发生突变、K-RAS基因发生突变、c-met容易发生扩增,还有很多驾驶员一样的驱动基因。但是现在大家国家70%左右的肺腺癌病人存在驱动基因,同样鳞癌的病人,大家也找到了驱动基因,大约多少?大约50%左右的肺鳞癌病人存在驱动基因的改变,比如说DDR2的突变、FGFR1的扩增和FGFR2的扩增或者突变等等诸如此类的。那大家回到前面的例子,汽车在开的时候,要是让汽车停下来怎么办,驾驶员停下来,假如驾驶员不听话怎么办?那么把驾驶员打死了,车肯定停下来了,癌细胞一样的,癌细胞叫它停不停,这个驱动基因干掉,因为大家知道癌细胞一点有驱动基因改变以后,癌细胞所有主要依赖于驱动基因,假如把驱动基因打断的情况下,癌细胞发生所谓的翻车,癌细胞就会被治疗了,这就是大家靶向治疗的基础。做好个体化治疗,所以大家一定要检测这些驱动基因的改变,根据这些驱动基因的改变,来选择合适的靶向,从而达到很好的治疗效果。这就是大家个体化治疗真正意义的过程。


  问题十三:基因检测对肺癌的靶向治疗有什么作用?必须得做吗?除了基因检测之外,还需要其他方面的分析、检测吗?

  答:靶向治疗之所以称为靶向,就是因为这类分子靶向药物在研发设计的时候,就是有针对性地只杀灭肿瘤细胞,尽量避免误伤人体正常的组织细胞,根据特定的分子靶点进行高度选择性治疗或者说是精准治疗。所以,在选择靶向药物治疗前,进行相应的基因状态的检测尤为重要。以EGFR基因为例,临床研究证实,有EGFR基因敏感突变的肺癌患者服用EGFR-TKI靶向药物如易瑞沙、特罗凯或凯美纳时,其有效率较没有EGFR基因突变的患者疗效要提高十几倍,关键是这些药物如果用于没有EGFR基因突变的患者,不但疗效非常的差(不到百分之十),而且也浪费了患者的钱财,增加了患者因使用这些无效药物所带来的毒副作用。通过肺癌相关基因检测,就能够有的放矢地选择相应的靶向药物,使得有基因突变的肺癌患者得到准确及时的个体化治疗,而对于没有EGFR基因突变的肺腺癌患者则避免陪绑治疗或过度治疗,并能及时的更换其他有效治疗(如全身化疗等)。 综上所述,大家就应该清楚的了解到,肺癌靶向治疗是必须要做基因检测的,否则是既浪费了钱财又耽搁了治疗。但是,基因检测代替不了病理和影像学有关分期的检查,也就是说,病理、影像学检查以及基因检测都是诊断所必须的。


  问题十四:作为医生,自身的工作已经非常忙碌了,但是大家了解到您的足迹已经踏遍河南省五六十个县,能告诉大家,为什么这么执著于在基层奔波吗?

  答:如果把抗癌看作一场真正的战争,那么传统的化疗、放疗好比“狂轰乱炸”,杀灭癌细胞也损伤好细胞;而靶向药物治疗则不同,先定位靶点再“精准轰炸”,让“无辜”细胞得以幸免,也因此成为癌症治疗的“新宠”。靶向药物治疗因为效果好、副作用小,在医生和患者中都很受欢迎,很多基层医院积极性都非常高。然而,由于肿瘤不是单一疾病,每个个体都不尽相同,基因突变的情况也有所差别,因此,靶向药物治疗必须针对每个不同的个体进行个性化诊疗,否则治疗就是无效的。2018年进入医保报销目录的西药中有15种是肿瘤治疗药,覆盖了肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤、骨髓瘤等癌种。然而大家的基层医生对靶向治疗一时半会还不能掌握,患者还不能很快获益。面对这种情况,我做为9778818威尼斯官网靶向治疗专委会主任委员必须承担起这种责任,有必要为基层医院和基层医生传经送宝,让他们尽快掌握靶向治疗这种肿瘤治疗的“利器”。争取这两年走遍河南110个县。


  问题十五:王主任,您作为肿瘤方面的专家,对于初入职场的医生,您有什么建议助推他们成长吗?

  答:临床医生一定要临床,脱离临床成不了好大夫。当你的才华还撑不起你的野心的时候,你就应该静下心来学习;当你的能力还驾驭不了你的目标时,就应该沉下心来,历练;梦想,不是浮躁,而是沉淀和积累,只有拼出来的美丽,没有等出来的辉煌。


  问题十六:从事这份工作到现在,您有哪些心里话想对家人说的吗?

  答:家庭永远是医生们可靠的避风港和加油站,家人的理解和支撑是大家一路前行的动力源泉。套一句港剧里非常走心的话:珍爱家庭,珍惜眼前人。


  【本期嘉宾】

  王启鸣:河南省肿瘤医院内科副主任、呼吸内科三病区主任,博士生导师,美国安德森癌症中心博士后,美国埃默里大学客座教授,9778818威尼斯官网靶向治疗专业委员会主任委员,中国抗癌协会青年理事会常务理事。主攻难治性肺癌和小细胞肺癌。王启鸣在不到40岁的时候,就揭示了肿瘤干细胞在肿瘤复发转移、放化疗抗性中的机制,引起业内震动,多次登上美国、日本等国际肿瘤年会讲台发表演讲。王启鸣在肺癌靶向治疗方面,潜心钻研,经验丰富,发表多部著作,为众多肺癌患者解除疾病之忧。


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【中原肿瘤名医大讲堂·王启鸣】苦心孤诣精研肺癌靶向治疗 不忘初心解除众多肺癌患者之苦

2019/6/5 15:08:49   浏览 578 次

  癌症,全球第一大癌。发病率和死亡率高居各类癌症首位,肺癌五年生存率低于15%,确诊时,85%的肺癌患者已是晚期,肺癌俨然严重威胁到百姓的健康和生命。当下,有效对付肺癌的办法之一是靶向治疗,肺癌靶向治疗的进一步发展,为众多肺癌晚期病人开启了另外一扇门。

  【采访提纲】:

  问题一:说起靶向治疗,大家留意到几年前您曾参与编辑过一本书,名叫《肿瘤分子靶向治疗新进展》,您能否结合这本书给大家先容一下什么叫肿瘤的靶向治疗?为什么叫肿瘤分子靶向治疗?分子指的是什么意思?

  答:针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同,可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子,作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道,新生血管形成和细胞周期的调节,实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。与传统细胞毒化疗不同,肿瘤分子靶向治疗具有特异性抗肿瘤作用,并且毒性明显减少,开创了肿瘤化疗的新领域。所谓的分子靶向治疗,是在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子,也可以是一个基因片段),来设计相应的治疗药物,药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用,使肿瘤细胞特异性死亡,而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞,所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。


  问题二:大家都知道,您的研究领域之一,是肺癌的靶向治疗,那么,肺癌的靶向治疗和肿瘤的靶向治疗是一种什么样的关系,是不是所有的肿瘤,都有靶向?

  答:肺癌的靶向治疗是肿瘤靶向治疗比较成功的一个领域,具有代表性和引领性。在2018年进入医保报销的11种肿瘤靶向药物中,肺癌就占了5种。在肺癌的治疗当中,除了传统的手术、放化疗治疗外,靶向治疗逐渐受人关注。这种治疗和化疗有相似的地方,那就是它也是药物治疗。但靶向治疗比化疗更有针对性。也就是说靶向治疗虽好,但不是人人都能用。比如对于小细胞肺癌,目前在全世界范围内尚没有上市的靶向药物。


  问题三:是什么样的原因和契机,让您潜心钻研肺癌的靶向治疗?

  答:在临床上,首诊的肺癌患者大多数已经到了晚期(出现远处转移)。在2003年-2015年期间统计显示,我国晚期肺癌患者5年总生存率为4.5%,这个数据与全球数据一致。在过去,晚期非小细胞肺癌患者只能接受化疗,但化疗已经到了一个瓶颈期,单纯化疗晚期肺癌的中位生存期只有10-12个月左右。怎么办?肺癌患者只能等死?这是很多肺癌专家感受棘手的问题。令人窘迫的情况从2011年开始有了转机,通过应用化疗+靶向治疗,肺癌患者的平均生存期达到了22个月,这比2000年的数据足足延长了10个月的时间。2012-2015年,肺癌患者的5年生存期达到了19.7%。不得不提到其中最大的“功臣“——靶向治疗。在使用化疗治疗肿瘤时,大家要获得100%的疗效,要付出80%的损失代价。而靶向是获得100%的好处,只付出20%的代价。化疗”歼敌一千同时自损八百“,而靶向药物治疗则是只瞄准癌细胞的精准打击,而且剂量也逐渐从最高耐受剂量减少,趋于更加合理化。因此,其副作用远远小于化疗。面对这样高效低毒的治疗方法,在2005年左右,大家把研究方向放在了靶向治疗上,在省内属于较早接触这种治疗方法的。


  问题四:肺癌的靶向主要是药物吗?药物种类多吗?能否给大家先容一下?

  答:肺癌的靶向治疗药物主要包括: 1、针对EGFR基因的靶向药物:我国50%左右的腺癌患者存在EGRF突变,厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼以及奥希替尼等药物均是针对EGRF基因进行治疗的; 2、针对ALK/ROS1等其它基因突变的靶向药物:如克唑替尼等,疗效较高且副作用小; 3、静脉注射的靶向药物:如西妥昔单抗; 4、抑制肿瘤血管生成的靶向药物:如贝伐单抗。


  问题五:既然有了靶向治疗药物,是不是就意味着所有的肺癌患者都能获得新生呢?

  靶向治疗是不是癌症患者的希翼?这个回答是肯定的,但并非每个癌症患者的希翼。

  第一,靶向治疗费用高,很多患者难以承受起。但现在很多都已进入医保,情况得到了根本性的改变。

  第二,靶向药物没有那么神。10多年过去了,新的靶向药层出不穷,但是针对性强,只针对某一种类型的癌症,其他的基本无效。比如肺癌,相关基因研究很多,但是靶向药物不多,有很多肺癌基因,还不知道能用什么药。

  第三,跟所有药物一样,靶向药也会产生耐药性,确实大幅度地延长了生命,但理论上,多数患者或长或短都存在耐药的可能。

  第四,靶向药也存在不良反应,有的靶向药物反应比较大。

  另外,靶向治疗不是每个癌症患者都适合,目前它只适用于有这种基因突变的人群。建议在做靶向治疗之前,应该进行基因检测。


  问题六:那么对于适合做靶向治疗的患者,您有哪些具体的建议吗?

  答:不管什么类型的癌症患者,建议在选择靶向治疗之前,先做基因检测。而对于医疗机构和医生来说,如果没有事先进行基因检测就给患者进行靶向治疗,就算是滥用行为或是治疗不规范。还可能有一种情况,原本不适合服用靶向药的患者,被建议服用靶向药,可能是医生或者病人就想试试看,盲目碰运气,然而事实上,有很多人因此耽误了治疗,导致病情恶化,落得个人财两空的地步。


  问题七:在刚才的谈话中,大家了解到,分子靶向疗法就像装有精确制导装置的导弹,它能较准确地命中敌军,但同时也会造成患者治疗后的不良反应发生。那么,造成的不良反应主要有哪些呢?

  答:分子靶向治疗药物选择性作用于肿瘤相关分子靶点;通常具有更高的疗效,更轻的毒副作用;不良反应表现也与传统化疗药物的不良反应有所不同。常见的分子靶向治疗药物的不良反应包括过敏反应、皮肤反应、心血管反应、间质性肺炎和免疫抑制等。总的来说靶向治疗药物较传统的化疗药物明显降低,但随着靶向治疗药物在临床的广泛应用以及患者对治疗期间生活质量要求的不断提高,这类药物的一些特异性不良反应越来越被重视。


  问题八:像您刚才所说的这些不良反应,一般多长时间会发生?有没有可能会同时发生呢?如果发生了,又应该怎么解决呢?

  答:靶向药物的副反应大多数为1-2级,可以耐受;大多为可逆性,停药或药物减量后自行缓解;多出现在治疗的前几周,在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理;仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理;间质性肺炎、血栓栓塞、大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现,但是一旦出现造成的损伤难以恢复,治疗棘手。皮肤毒性为EGFR-TKI类药物最常见的副反应。

  存在该副反应的原因是毛囊角化细胞增值区域中存在EGFR的表达。EGFR-TKI类药物在对突变的EGFR产生作用的同时,也会影响野生型的EGFR信号传导,因而患者服用EGFR-TKI后,皮肤代谢受阻,则会引发炎症,形成皮疹。并不表现为免疫系统的变态反应损害,而仅仅EGFR抑制的直接反应。皮疹一般发生于服用EGFR-TKI后两周内。皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关,但严重程度与药物剂量无关。治疗对策对于轻度皮疹,一般不需要药物剂量的调整,可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克林霉素软膏或红霉素软膏,皮肤干燥伴瘙痒者,薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。两周后对皮疹程度行再次评估(可由专业人士或患者自己进行),若情况恶化或无明显改善,则进入下一步。对于重度皮疹患者,可以酌情考虑减量或推迟治疗。出血及血栓栓塞为VEGF抑制剂的不良反应。贝伐单抗引起出血的发生率为30%左右,最常见的是轻度鼻出血,较严重的出血少见。舒尼替尼在治疗晚期转移性肾癌患者中,轻微鼻出血和其他部位的出血事件发生率为26%。服用索拉非尼的肿瘤患者的研究显示3级以上的出血发生率为2.2%,其中索拉非尼治疗肝癌的致死性出血事件1例,为颅内出血。在使用贝伐单抗的患者中,其动脉栓塞率为3.8%,舒尼替尼则为1.4%。治疗对策建议在整个治疗期间监测患者大便常规、凝血指标及相关临床表现。年龄65岁以上,既往有动脉栓塞史及高血压的患者动脉栓塞风险高,须密切关注。一旦发生动脉栓塞事件,马上停药。间质性肺炎间质性肺炎为EGFR-TKI少见但极为严重的并发症;发生率﹤1%,但一旦发生,如果未及时处理,很可能会导致患者死亡。表现为新发作的或加重的呼吸困难,无明显诱因下出现胸片新发渗出液;一旦肺纤维化形成,将出现不可逆性的肺功能减退;有肺部合并症的患者更容易出现。治疗对策停用治病药物(EGFR-TKI)支撑治疗吸氧使用糖皮质激素进行经验性治疗。


  问题九:靶向药物可以通过交替使用来减少耐药吗?如果有些患者产生了耐药性,应该如何处理这一问题呢?

  答:目前没有临床试验证明交替使用可以减少耐药,相反,交替使用可能导致更复杂的耐药机制,让临床医生更难处理。临床医生会通过进展部位的多少和进展程度以及二次活检明确耐药基因的表达综合分析,给予下一步建议。即使不愿意再次活检,通过血液检测耐药基因也有很好的提示作用。科学合理的选择耐药后治疗,有些患者可再次获得缓解。估计有将近一半的患者找不到可靶向的耐药基因,对于他们来说,化疗在后续治疗中将发挥重要作用。对于部分局部进展的患者,可以继续服用原来的靶向药物,结合局部放疗,也可以获得生存的延长。


  问题十:您是肿瘤方面的专家,见过的肺癌患者非常多,那么,可以给大家举个在靶向治疗方面让您最印象深刻的例子吗?

  答:2012年12月,我收治了一名10岁的肺癌患者,这也是河南省已知年龄最小的肺癌患者,在全国范围内也十分罕见。经进一步检查确认,病理为黏液表皮样肺癌。肺粘液表皮样癌是肺癌的一种特殊类型,约20%的患者在首次就诊时,就已经出现远处转移。因为患者年龄很小,尽量选择副作用较小的治疗方法,因此首先考虑靶向治疗,但患者基因检测结果并无EGFR突变,无靶向药物应用指征,经过查阅文献,多学科会诊反复讨论,最终制定了靶向治疗后再手术的治疗方案。但儿童的靶向药物剂量如何确定,并无依据可循,药品厂家也不知道。最终商议后决定将药量控制到成人的一半,效果非常好,术后病理证实达到病理上的完全缓解,患儿目前已经痊愈6年了。这个病例提示大家在肺粘液表皮样癌中,存在对吉非替尼敏感的非EGFR突变机制。随后大家陆续使用吉非替尼靶向治疗肺粘液表皮样癌患者,效果显著。


  问题十一:您曾说过这样一句话:“肿瘤的治疗不是单打独斗”,为什么这么说呢?

  答:首先,肿瘤治疗已经告别了一个专科单打独斗的时代。在肺癌这个病种上,充分体现了多学科协同作战所发挥的作用和正能量。大家每走一步,每决定一个治疗方案,都会召集多个专科的专家进行讨论,评估患者的整体情况,然后再设计治疗方案。肿瘤的综合治疗需要各学科的参与,即多学科综合治疗协作组(MDT),就是以病人为中心的多学科治疗模式,它是由多个相关科室相互协作,对患者诊疗决策,通过集体讨论的形式来制定最佳治疗方案。其基本组成包括:肿瘤外科医生。肿瘤内科医生,肿瘤放射治疗医生,病理医生,放射诊断医生,肿瘤基础研究人员,普通内科医生,护士,社会工编辑等。对MDT的组成多数肿瘤学家能够理解和易于接受,如何开展和实施肿瘤的综合治疗是临床工作的难点。专业的偏见和对肿瘤综合治疗内涵理解的差异是影响综合治疗开展的主要因素。克服专业偏见加强不同学科间沟通、互动和良好协作才能确保综合治疗的有效运行。


  问题十二:您的团队擅长肿瘤患者的个体化治疗,能否给大家先容一下个体化治疗的特色和优势呢?

  答:个体化治疗包括整体水平上的个体化治疗和分子水平上的个体化治疗。不同的人患同一种病,由于基因特征和表达、机体状态和所处环境不同,治疗方法也应不同;即使同一个病人,在不同病期,治疗也应有差异。这种因人而异和因时而异的治疗,就是个体化治疗。由于肺癌的生长部位、TNM分期、病理分型、基因分型、副癌综合征较为复杂,加之患者的年龄、体力状况评分(PS评分)、合并症等个体差异,其临床表现、治疗原则各不相同。刚才先容的10岁肺癌患者靶向治疗和手术后得到治愈就是典型的例子。人跟人不一样,癌跟癌之间也是不一样的,以前大家强调综合治疗是规范治疗,但是大家忽略了个体化,个体化治疗肯定是最佳的治疗,以前为什么不强调,因为强调了以后,大家没有标志物,你强调了结果是随意化。现在条件具备了,怎么条件具备?大家现在知道肺癌有不同驱动基因所引起的一组疾病,讲到驱动基因的时候,绝大多数老百姓病人都不理解,大家可以做一个简单的比喻。大家讲到驱动基因的时候,大家不是很熟悉,什么是驱动基因,汽车的驾驶员,汽车往哪个方向走,谁说了算,驾驶员说了算,肯定不是汽车说了算,细胞免疫有一种,细不胞好的时候,好的驾驶员说了算,在驾驶员不好的情况下,细胞带到癌细胞方面看,所以大家现在知道了肺癌有很多很多的,像驾驶员一样的,大家知道了腺癌里EGFR基因发生突变、K-RAS基因发生突变、c-met容易发生扩增,还有很多驾驶员一样的驱动基因。但是现在大家国家70%左右的肺腺癌病人存在驱动基因,同样鳞癌的病人,大家也找到了驱动基因,大约多少?大约50%左右的肺鳞癌病人存在驱动基因的改变,比如说DDR2的突变、FGFR1的扩增和FGFR2的扩增或者突变等等诸如此类的。那大家回到前面的例子,汽车在开的时候,要是让汽车停下来怎么办,驾驶员停下来,假如驾驶员不听话怎么办?那么把驾驶员打死了,车肯定停下来了,癌细胞一样的,癌细胞叫它停不停,这个驱动基因干掉,因为大家知道癌细胞一点有驱动基因改变以后,癌细胞所有主要依赖于驱动基因,假如把驱动基因打断的情况下,癌细胞发生所谓的翻车,癌细胞就会被治疗了,这就是大家靶向治疗的基础。做好个体化治疗,所以大家一定要检测这些驱动基因的改变,根据这些驱动基因的改变,来选择合适的靶向,从而达到很好的治疗效果。这就是大家个体化治疗真正意义的过程。


  问题十三:基因检测对肺癌的靶向治疗有什么作用?必须得做吗?除了基因检测之外,还需要其他方面的分析、检测吗?

  答:靶向治疗之所以称为靶向,就是因为这类分子靶向药物在研发设计的时候,就是有针对性地只杀灭肿瘤细胞,尽量避免误伤人体正常的组织细胞,根据特定的分子靶点进行高度选择性治疗或者说是精准治疗。所以,在选择靶向药物治疗前,进行相应的基因状态的检测尤为重要。以EGFR基因为例,临床研究证实,有EGFR基因敏感突变的肺癌患者服用EGFR-TKI靶向药物如易瑞沙、特罗凯或凯美纳时,其有效率较没有EGFR基因突变的患者疗效要提高十几倍,关键是这些药物如果用于没有EGFR基因突变的患者,不但疗效非常的差(不到百分之十),而且也浪费了患者的钱财,增加了患者因使用这些无效药物所带来的毒副作用。通过肺癌相关基因检测,就能够有的放矢地选择相应的靶向药物,使得有基因突变的肺癌患者得到准确及时的个体化治疗,而对于没有EGFR基因突变的肺腺癌患者则避免陪绑治疗或过度治疗,并能及时的更换其他有效治疗(如全身化疗等)。 综上所述,大家就应该清楚的了解到,肺癌靶向治疗是必须要做基因检测的,否则是既浪费了钱财又耽搁了治疗。但是,基因检测代替不了病理和影像学有关分期的检查,也就是说,病理、影像学检查以及基因检测都是诊断所必须的。


  问题十四:作为医生,自身的工作已经非常忙碌了,但是大家了解到您的足迹已经踏遍河南省五六十个县,能告诉大家,为什么这么执著于在基层奔波吗?

  答:如果把抗癌看作一场真正的战争,那么传统的化疗、放疗好比“狂轰乱炸”,杀灭癌细胞也损伤好细胞;而靶向药物治疗则不同,先定位靶点再“精准轰炸”,让“无辜”细胞得以幸免,也因此成为癌症治疗的“新宠”。靶向药物治疗因为效果好、副作用小,在医生和患者中都很受欢迎,很多基层医院积极性都非常高。然而,由于肿瘤不是单一疾病,每个个体都不尽相同,基因突变的情况也有所差别,因此,靶向药物治疗必须针对每个不同的个体进行个性化诊疗,否则治疗就是无效的。2018年进入医保报销目录的西药中有15种是肿瘤治疗药,覆盖了肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤、骨髓瘤等癌种。然而大家的基层医生对靶向治疗一时半会还不能掌握,患者还不能很快获益。面对这种情况,我做为9778818威尼斯官网靶向治疗专委会主任委员必须承担起这种责任,有必要为基层医院和基层医生传经送宝,让他们尽快掌握靶向治疗这种肿瘤治疗的“利器”。争取这两年走遍河南110个县。


  问题十五:王主任,您作为肿瘤方面的专家,对于初入职场的医生,您有什么建议助推他们成长吗?

  答:临床医生一定要临床,脱离临床成不了好大夫。当你的才华还撑不起你的野心的时候,你就应该静下心来学习;当你的能力还驾驭不了你的目标时,就应该沉下心来,历练;梦想,不是浮躁,而是沉淀和积累,只有拼出来的美丽,没有等出来的辉煌。


  问题十六:从事这份工作到现在,您有哪些心里话想对家人说的吗?

  答:家庭永远是医生们可靠的避风港和加油站,家人的理解和支撑是大家一路前行的动力源泉。套一句港剧里非常走心的话:珍爱家庭,珍惜眼前人。


  【本期嘉宾】

  王启鸣:河南省肿瘤医院内科副主任、呼吸内科三病区主任,博士生导师,美国安德森癌症中心博士后,美国埃默里大学客座教授,9778818威尼斯官网靶向治疗专业委员会主任委员,中国抗癌协会青年理事会常务理事。主攻难治性肺癌和小细胞肺癌。王启鸣在不到40岁的时候,就揭示了肿瘤干细胞在肿瘤复发转移、放化疗抗性中的机制,引起业内震动,多次登上美国、日本等国际肿瘤年会讲台发表演讲。王启鸣在肺癌靶向治疗方面,潜心钻研,经验丰富,发表多部著作,为众多肺癌患者解除疾病之忧。


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